美國芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授，個性化醫(yī)療中心副主任

《日本就醫(yī)網(wǎng)》持續(xù)披露日本醫(yī)療的領(lǐng)先醫(yī)療

免疫療法已經(jīng)有100年以上的歷史

在癌癥治療中，手術(shù)、放療、藥物治療作為三大療法占據(jù)了癌癥治療界相當(dāng)長的時期，現(xiàn)在免疫療法成為第4大癌癥治療方法。世界各地的醫(yī)學(xué)教科書也開始認(rèn)知免疫療法了。多數(shù)人可能不知道，免疫療法從19世紀(jì)就開始應(yīng)用，已歷經(jīng)了100年。

但是，“免疫療法”這個詞對于不同的人來說理解卻不同，在日本也有過很多負(fù)面輿論，招致過強(qiáng)烈的批判。因為免疫療法中有的有科學(xué)根據(jù)，有的卻沒有，魚龍混雜。

廣大癌癥患者們想要接受免疫治療時，往往很難辨別真?zhèn)巍Ｓ绕涫窍喈?dāng)一部分人的認(rèn)知還停留在過去，把免疫療法當(dāng)作欺騙，甚至還包括不少醫(yī)務(wù)工作者。

今天的日本，即使免疫療法有了很多科學(xué)證據(jù)，但是社會醫(yī)療保險仍然不覆蓋治療費(fèi)。實際上，免疫療法從基礎(chǔ)研究到臨床治療已經(jīng)積累了很多科學(xué)證據(jù)。

新的治療方法要納入社會醫(yī)療保險需要大量的臨床試驗，而現(xiàn)在已經(jīng)納入社會保險的治療方法和藥物中，當(dāng)初也是沒有療效的，也是沒有科學(xué)證據(jù)的。因為不想納入社會保險就說免疫方法沒有科學(xué)證據(jù)，其實是一種無厘頭，只能說明這些人不具備科學(xué)思維。

免疫檢查點抑制劑-納武單抗顯示了其治療效果，證明了腫瘤患者自身的免疫功能對癌癥治療非常重要。癌細(xì)胞為了阻止免疫細(xì)胞攻擊自己，對免疫系統(tǒng)采取了剎車操縱，而免疫檢查點抑制劑就是用來解除這個剎車(逃逸)的，也就是說，免疫細(xì)胞本身具有攻擊癌細(xì)胞的作用。

現(xiàn)在已經(jīng)沒有必要繼續(xù)討論免疫療法對癌細(xì)胞的攻擊是否有效了，我們要解解決如何讓免疫療法更有效，以及讓更多的患者獲益的問題。

攻擊與防御平衡的重要性

免疫療法是否有效，取決于攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞的防御平衡關(guān)系。一般而論，癌細(xì)胞的防御力大于免疫細(xì)胞對癌攻擊力時，癌細(xì)胞就會增殖。為了抑制癌細(xì)胞的防御力我們可以使用免疫檢查點抑制劑，那么，如何增強(qiáng)免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊力，將是今后免疫療法的焦點。

現(xiàn)在最受關(guān)注的增強(qiáng)免疫攻擊力的療法是新生抗原療法。使用新生抗原的樹突細(xì)胞療法、TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes將腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞提取后在體外培養(yǎng)增殖后再注射到體內(nèi))療法、CAR-T細(xì)胞療法、導(dǎo)入T細(xì)胞受體的T細(xì)胞療法。

新生抗原療法是指分析癌細(xì)胞的遺傳基因，將攜帶有癌細(xì)胞異常基因的肽鏈制成疫苗，增殖淋巴細(xì)胞與癌細(xì)胞戰(zhàn)斗。接種以新生抗原為靶點的嵌入式疫苗的治療方法叫做新生抗原+樹突狀細(xì)胞療法。

獲得新生抗原的關(guān)鍵步驟是準(zhǔn)確的遺傳基因解析以及預(yù)測新生抗原，這絕不是一項簡單的工作，TIL療法需要提取癌組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞，然后再回注到患者體內(nèi)。

癌組織內(nèi)不但有攻擊癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，還有保護(hù)癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，培養(yǎng)過程中必須區(qū)分好的淋巴細(xì)胞和壞的淋巴細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法和導(dǎo)入T細(xì)胞受體療法，必須經(jīng)過改變基因的操作，T淋巴細(xì)胞才能攻擊癌細(xì)胞。

當(dāng)然，人工操作越多，治療費(fèi)用越高。大體上，新生抗原療法約100萬日元，新生抗原+樹突細(xì)胞療法約200~300萬日元，而操縱基因的T細(xì)胞療法需要數(shù)千萬日元。

現(xiàn)在，日本的患者想接受CAR-T細(xì)胞、導(dǎo)入T細(xì)胞受體的T細(xì)胞療法(2018年美國開始臨床試驗)是很難的。

這些都是最新的治療方法，必須在嚴(yán)格管理的醫(yī)療設(shè)施內(nèi)制備。新生抗原療法、新生抗原+樹突細(xì)胞療法已經(jīng)在日本的免疫治療診所中明確了安全性，并有了一定的經(jīng)驗。日本有再生醫(yī)療法律，在法律的管理下，要求培養(yǎng)設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)非常高。

在日本，現(xiàn)在從癌基因配列中獲得新生抗原，使其結(jié)合到樹突細(xì)胞疫苗后注射給患者，醫(yī)療技術(shù)和條件已經(jīng)完備，而我自己也在努力爭取今年內(nèi)開始基因解析工作。

為了提高治療效果，期待患者能盡早接受免疫療法

根據(jù)目前的只是，我們知道遺傳基因變異越多的人使用免疫檢查點抑制劑的治療效果越好。

比如結(jié)直腸癌中的遺傳性結(jié)直腸癌的NDA修復(fù)功能受損，基因異常數(shù)就會呈10倍級增加。普通的結(jié)直腸癌使用免疫檢查點抑制劑時，有效率只有百分之幾，而遺傳性結(jié)直腸癌的有效率在50~60%。

FDA(美國食品藥品管理局)已經(jīng)允許無論癌種，無論年齡，對遺傳基因變異點位多的患者都可以使用免疫檢查點抑制劑。美國并沒有對所有癌種都做臨床試驗，而是從目前的數(shù)據(jù)中獲知遺傳基因變異越多免疫檢查點抗體治療越有效的信息，基于科學(xué)的思維方式，做出了這個最終結(jié)論。

免疫檢查點抗體治療的成績證明，患者的免疫細(xì)胞在癌癥的免疫治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。接下來要解決的問題是如何讓免疫細(xì)胞發(fā)揮更大的作用，提高治療的有效率。現(xiàn)在的免疫檢查點抗體治療有效率只有20~30%，是否可以通過同時提高患者的免疫力使整個有效率達(dá)到50~60%呢。

另外，目前選擇免疫治療的患者基本都是完成了化療，而沒有其他治療方法時才使用的。我認(rèn)為，化療摧毀免疫系統(tǒng)后使用免疫療法，倒不如開始就使用能夠引起免疫反應(yīng)的抗原，在免疫細(xì)胞還夠用時就接受免疫療法的治療，肯定效果更好。

永不放棄，創(chuàng)造機(jī)會

免疫治療之所以陷入了目前的困境，其中一個主要原因是患者很難邁出選擇免疫的這一步。但是，每位患者都有生存的權(quán)力，在不放棄的情況下，近年來治療方法的選擇范圍也越來越大。要實現(xiàn)長期生存的目標(biāo)，其責(zé)任畢竟落在患者本人身上。在當(dāng)今的日本，媒體和少數(shù)人的過度批判使人們對新事物的嘗試越來越?jīng)]有信心。安全性當(dāng)然很重要，但是，沒有得癌癥的健康人與沒有治療手段的癌癥患者比較，對安全性的要求尺度是不同的。

對于晚期癌癥患者，如果不采取措施，在不久的將來必死無疑。因為社會醫(yī)療保險不覆蓋，就一棒子打死免疫療法，是無視“患者選擇生存機(jī)會”的行為。也有對抗癌劑治療抵觸的患者，這些患者成為了“癌癥難民”，難道社會醫(yī)療要拋棄他們嗎?

我并不否定標(biāo)準(zhǔn)治療(手術(shù)、放療、藥物治療)。我認(rèn)為社會本來就應(yīng)該為患者提供標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法。但是，以標(biāo)準(zhǔn)化治療為理由否定其他治療方法，阻礙免疫療法的進(jìn)步就荒謬了。

今后的免疫治療將會更詳盡，比如按照癌癥的分期提供不同的治療方法，早期或預(yù)防治療使用新生抗原，相信絕大多數(shù)患者都可以受益。

當(dāng)然，這些都需要科學(xué)方法論證。晚期癌癥的癌細(xì)胞增殖勢頭強(qiáng)大，因為免疫細(xì)胞數(shù)量有限，只用疫苗強(qiáng)化免疫療法，所以療效會比較有限，這時就需要人工增殖淋巴細(xì)胞來提高免疫的整體攻擊能力。

全世界都在討論提高免疫治療的有效性

縱觀世界潮流，免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的中心話題，因為實踐證明免疫療法是有效的，只是現(xiàn)在人們已經(jīng)不討論免疫療法是否有效了，而是討論如何讓免疫療法更有效。比如，是單獨使用為了提高免疫力的免疫療法好，還是免疫療法結(jié)合放療好，還是和其他治療聯(lián)合使用更好。

作為一名日本醫(yī)生，我常思考日本的醫(yī)療是否要一直追隨歐美?完善研究體制后日本是很有可能領(lǐng)導(dǎo)歐美的。我們應(yīng)該瞄準(zhǔn)今后的10年，占據(jù)世界醫(yī)療的頂峰位置。

想要傳遞給患者的信息

最近，日本的醫(yī)生有一個傾向，按照指南行醫(yī)的醫(yī)生越來越多，而面對各種各樣的患者提供因病而異、因人而異的個性化治療越來越少。患者要尋求一位好醫(yī)生的幫助說起來容易，找起來難。好醫(yī)生不僅是和藹可親，更應(yīng)該有自己的診斷和治療能力面對患者。

為了選擇治療方法，判斷醫(yī)生的良莠，患者自己應(yīng)該學(xué)習(xí)癌癥，具備更多的知識。按照指南治療后，仍然能陪伴患者摸索今后治療的醫(yī)生才是好醫(yī)生，這些都需要患者和家屬的努力。