對(duì)于不可切除?晚期或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌的化療，目前日本的一線治療為氟化嘧啶類+鉑類藥物(HER2陽性患者追加曲妥珠單抗)，二線治療為紫杉醇+雷莫蘆單抗(Ramucirumab,Cyramza)，三線治療為O藥納武單抗(Opdivo，Nivolumab)、伊立替康(Irinotecan)、TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶片)等。雖然在過去的十多年間總生存期(OS)逐漸延長，但仍然沒有特別顯著的改善。

在今年第92屆日本胃癌學(xué)會(huì)上，日本國立癌癥研究中心中央醫(yī)院副院長兼消化內(nèi)科主任的樸成和(BokuNarikazu)教授，就晚期胃癌的化療選擇，對(duì)包括細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)在內(nèi)的各種化療藥物的現(xiàn)狀及今后的課題作了專門演講。

細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物在后續(xù)治療中仍有開發(fā)空間

樸教授首先介紹了細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的藥理依據(jù)。對(duì)于已經(jīng)接受2種以上化療方案的胃癌患者，在一項(xiàng)以安慰劑為對(duì)照的口服核苷類藥物TAS-102有效性和安全性研究的III期臨床研究(TAGS)中，盡管TAS-102組的客觀緩解率(ORR)僅為4%，但疾病控制率(DCR)達(dá)到了44%，對(duì)比的安慰劑組為14%，且無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)均有顯著改善(Lancet Oncol 2018; 19: 1437-1448)。根據(jù)這一結(jié)果，在2019年發(fā)布的胃癌治療指南初稿中，TAS-102被列為胃癌的三線治療藥物。

對(duì)于細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物在后續(xù)治療中的定位，樸教授表示，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物與分子靶向藥物、免疫治療聯(lián)用，還有創(chuàng)造新療法的空間。對(duì)于不可切除?晚期或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌的三線治療，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RINDBERG，試驗(yàn)分為伊立替康單藥組和伊立替康+雷莫蘆單抗組，以驗(yàn)證在伊立替康的基礎(chǔ)上增加雷莫蘆單抗是否會(huì)提升療效。目前該臨床還處于入組階段，距離試驗(yàn)結(jié)果還很遙遠(yuǎn)，但樸教授認(rèn)為這是一個(gè)值得期待且很有意思的臨床試驗(yàn)。

另一方面，目前日本胃癌一線的基本方案氟化嘧啶類+鉑類藥物的聯(lián)合治療，自2007年后基本沒有大的變化。在一項(xiàng)驗(yàn)證二聯(lián)化療(順鉑+替吉奧)和三聯(lián)化療(多西他賽+順鉑+替吉奧)優(yōu)越性驗(yàn)證的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)JCOG1013中，2個(gè)試驗(yàn)組的預(yù)后無差異，試驗(yàn)并未顯示出三聯(lián)療法的優(yōu)越性。樸教授認(rèn)為，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的一線新藥開發(fā)可能已經(jīng)接近瓶頸，根據(jù)JCOG1013的試驗(yàn)結(jié)果，今后不太可能開展新的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的三聯(lián)試驗(yàn)。

T-DXd為分子靶向藥物打開了新的大門

迄今為止，雖然有多項(xiàng)臨床證實(shí)了分子靶向藥物對(duì)胃癌的有效性，但獲得積極效果的僅有一線治療使用曲妥珠單抗(Trastuzuma，郝賽汀)以及二線治療使用雷莫蘆單抗這兩項(xiàng)。關(guān)于分子靶向藥物對(duì)胃癌難以奏效的主要原因，樸教授列舉了3個(gè)方面：①.現(xiàn)階段可以作為胃癌治療靶點(diǎn)(Druggable)的突變基因罕見;②.胃癌的異質(zhì)性(heterogeneity)，不同胃癌患者之間或同一胃癌患者腫瘤的不同區(qū)域，腫瘤組織的形態(tài)學(xué)特征可以差別很大;③.僅憑借基因突變無法解釋胃癌生物學(xué)的快速變化。現(xiàn)階段的胃癌分子靶向藥物，僅對(duì)ALK/ROS1/NTRK融合基因等癌基因依賴(注：即某些腫瘤的生成和發(fā)展存在著依賴于某個(gè)癌基因的現(xiàn)象)的病例顯示出壓倒性的效果，雖然以此開發(fā)了部分新藥，但總的來說也只有一部分患者獲益。

最近公布了一項(xiàng)值得關(guān)注的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，與HER2抗體-藥物偶聯(lián)物—Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，也稱DS-8201)有關(guān)。T-DXd由曲妥珠單抗和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Deruxtecan衍生物結(jié)合而成，具有高度選擇性、有效載荷穿膜特性及“旁觀者效應(yīng)※”。盡管抗體均是靶向HER2，但T-DXd與已上市的恩美曲妥珠單抗(T-DM1)作用機(jī)制不同。在前期的基礎(chǔ)試驗(yàn)中，HER2抑制劑、恩美曲妥珠單抗(T-DM1)單藥對(duì)異質(zhì)性胃癌幾乎沒有顯示出有效性，而T-DXd使用后觀察到腫瘤明顯縮小(Cancer Sci 2016; 107: 1039-1046)。樸教授認(rèn)為，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該與T-DXd獨(dú)特的“旁觀者效應(yīng)”有關(guān)。

※注：T-DXd能結(jié)合如此多的化療藥DXd，以致它在殺死HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞后還能有多余的DXd溢出，可以殺傷附近無HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，這就是所謂的“旁觀者效應(yīng)”。

今年的ASCO 2020上公布了II期隨機(jī)對(duì)照研究DESTINY-Gastric01的結(jié)果，T-DXd作為HER-2陽性晚期胃癌的三線用藥，對(duì)比紫杉醇或伊立替康，在緩解率和總生存期(OS)上有顯著改善。其中，奏效率為50%(同組對(duì)比14%)，中位總生存期為12.5個(gè)月(同組對(duì)比8.4個(gè)月)。【風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.59(95%CI 0.39～0.88、P=0.01、N Engl J Med 2020; 382: 2419-2430. 】

基于這些結(jié)果，T-DXd的研發(fā)機(jī)構(gòu)—日本第一三共制藥于今年5月，提交了針對(duì)HER2陽性胃癌適應(yīng)癥擴(kuò)大的申請(qǐng)。樸教授表示，T-Dxd以腫瘤的高表達(dá)分子為靶點(diǎn)，改善了細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的藥物控釋，從而提升了治療效果;可以說是“打開了分子靶向藥物新的大門”，甚至還可以應(yīng)用于其他抗原。在今后HER2陽性胃癌的三線治療中，T-DXd可以作為最優(yōu)選擇。此外，還可以進(jìn)一步通過與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)等藥物的聯(lián)用，有望改善T-DXd在胃癌治療中的地位。此前曾有報(bào)道T-DXd對(duì)HER2弱陽性病例有效，因此將來還可以進(jìn)一步擴(kuò)大T-DXd的適用對(duì)象和范圍。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過與靶向藥物、同類免疫藥物聯(lián)用驗(yàn)證療效增強(qiáng)

最后，樸教授介紹了免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物(ICI，Immune Checkpoint Inhibitors)。胃癌屬于腫瘤突變負(fù)荷(Tumor Mutation Burden，TMB)相對(duì)較多的癌種，對(duì)于TMB高表達(dá)的病例，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果值得期待。在KEYNOTE-158和KEYNOTE-061試驗(yàn)中，抗PD-1抗體—K藥派姆單抗(Keytruda，Pembrolizumab)對(duì)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)案例表現(xiàn)出良好的治療效果。

按治療線數(shù)來看，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的聯(lián)用，在胃癌的一線治療中已經(jīng)顯示出積極的治療效果。在K藥單藥、K藥聯(lián)合化療、化療的3組對(duì)比試驗(yàn)KEYNOTE-062中， K藥單藥對(duì)比化療顯示出非劣性。【K藥派姆單抗與標(biāo)準(zhǔn)療法總生存期(OS)相同】。但K藥聯(lián)合化療未顯示優(yōu)越性。

此外，還有一項(xiàng)針對(duì)亞洲HER2陰性、評(píng)估O藥用于晚期或復(fù)發(fā)性胃及胃食管交界處癌，聯(lián)合化療對(duì)比一線單獨(dú)的ATTRACTION-04研究試驗(yàn)。試驗(yàn)的第1階段驗(yàn)證了替吉奧+奧沙利鉑(Oxaliplatin)或卡培他濱(Capecitabine)+奧沙利鉑與O藥聯(lián)用的有效性和安全性，并取得了良好的試驗(yàn)結(jié)果，客觀緩解率65.8%，中位無進(jìn)展生存期9.7個(gè)月，6個(gè)月生存率達(dá)到了70.9%。對(duì)即將公布的ATTRACTION-04第2階段的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，樸教授表示相當(dāng)期待。

二線治療方面，期待O藥與抗血管生成抑制劑聯(lián)用的協(xié)同增效。從目前O藥+雷莫蘆單抗以及O藥+雷莫蘆單抗+紫杉醇聯(lián)合治療的有效性、安全性驗(yàn)證的第Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)及客觀緩解率(ORR)的數(shù)據(jù)良好。

作為二線治療中最受關(guān)注的臨床試驗(yàn)，樸教授列舉了對(duì)胃癌或結(jié)直腸癌進(jìn)行瑞戈非尼(Regorafenib)+O藥聯(lián)合治療有效性、安全性驗(yàn)證的EPOC1603臨床。試驗(yàn)結(jié)果顯示，胃癌組的客觀緩解率(ORR)達(dá)44%，即使是免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以奏效的結(jié)直腸癌組也達(dá)到了36%。此外，胃癌組的中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，中位總生存期達(dá)到了12.3個(gè)月，在二線治療中取得了非常良好的結(jié)果。

三線治療方面，有一項(xiàng)與安慰劑對(duì)照，驗(yàn)證O藥單藥治療有效性的ATTRACTION-2臨床。但是，由于O藥對(duì)胃癌的治療并沒有顯示出在其他類型癌癥中的預(yù)期效果，因此期待開發(fā)新的治療藥物和治療方法。

關(guān)于胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，樸教授表示，希望通過與靶向藥物、同類免疫治療藥物聯(lián)用，克服有效性低及耐藥性問題，進(jìn)一步達(dá)到療效增強(qiáng)的目的。