日本專家談腫瘤的治療之胰腺癌
都說胰腺癌是癌中之王，是最難治的癌癥。一般的健康體檢很難發現早期的胰腺癌，等有了癥狀再確診，多數都是晚期。無論是胰腺癌、胃癌、還是肝癌，個體差異都不同，實際上消化道的晚期癌癥沒有誰更惡毒一說。請不要放棄，勇敢面對今后的生活，做一個冷靜又聰明的患者。
本期日本專家談腫瘤，主要講的是胰腺癌，由日本國立癌癥研究中心中央病院肝膽胰內科的奧坂拓志教授以及日本東北大學災害醫療國際協助學的江川新一教授來告訴大家日本對于胰腺癌的治療是如何進行的。開卷必有益，希望愛學習的胰腺癌患者和家屬花點時間把它讀完，并能有所收獲。
胰腺癌是什么疾病?
胰腺癌發生于在消化食物和調節血糖方面發揮重要作用的胰臟上。大多數胰腺癌的發病部位在胰管上，胰管負責將胰腺分泌的消化液輸送出去。胰腺癌中約有2~3%屬于神經內分泌腫瘤。
胰腺位于肚臍下，胃的后面，成鴨梨狀，長15-18cm，寬3-5cm，厚2-3cm(圖1)。胰腺有2個主要功能，一是分泌含消化酶的胰液，用以幫助分解碳水化合物、脂肪和蛋白質(外分泌);二是制造調節血糖的胰島素和胰高血糖素等激素(內分泌)。
日本每年約3萬人罹患胰腺癌，且呈患者人數每年遞增的趨勢。其中，胰腺癌多發于50~70歲人群，無性別差異，但男性患者略多于女性。
● 導管細胞癌(起源于胰腺導管上皮)
導管細胞癌約占胰腺癌的90%，癌發生于像葉子的莖一樣貫穿于整個胰腺內部的胰管上皮(胰管細胞)。胰臟的腺泡細胞分泌的胰液通過胰管后與膽管合流，最后流入十二指腸。成年人的胰管直徑約1mm，一旦發生腫瘤胰管就開始擴張。如圖1，胰臟分為胰頭、胰體和胰尾三部分，右側胰頭略寬靠近十二指腸，左側胰尾略細，中間部分為胰體。胰腺癌的3/4發生與胰頭。在胰頭， 膽管將協助分解脂肪的膽汁經肝臟輸送到十二指腸。胰管內發生的腫瘤擴散后膽管會變狹窄，眼球皮膚變黃，即所謂的“黃疸”。
胰臟位于在肝臟、十二指腸、胃的深處，腫瘤不易被發現，而且患癌后容易轉移到周圍淋巴結、血管和臟器。早期胰管癌無癥狀，多數病患在發生食欲不振、腹瀉、腹痛、胃周圍疼痛、背痛、黃疸、糖尿并惡化等癥狀后才進行診斷，發現時已經是晚期。
● 神經內分泌腫瘤(起源于非胰腺導管上皮)
分泌調節血糖胰島素的細胞聚集成塊，形成胰島，胰島呈點狀分布在胰臟中。 胰腺癌中的神經內分泌瘤就發生于此處，約占胰腺癌發病總數的2~3%，從幼兒到老人無年齡差別。神經內分泌瘤有低惡性度的和進展速度快的高惡性度兩大類。低惡性度的神經內分泌瘤比胰管癌進展速度慢，容易治療。
神經內分泌瘤有時會出現激素過剩的狀況，過剩制造胰島素的胰島素瘤會造成患者低血糖，意識不清。胃酸分泌過剩的神經內分泌瘤叫做胃泌素瘤。有癥狀后確診的神經內分泌瘤不一定就是晚期，早期神經內分泌瘤也有自覺癥狀。
胰腺癌的確診要做哪些檢查?
胰腺癌可以通過腹部超聲、CT、MRI、MRCP等影像檢查診斷，但最終確診須通過ERCP、腹部超聲波、CT下采集胰液細胞或組織切片進行病理診斷。
懷疑胰腺癌時，首先進行血液和腹部超聲波檢查(圖2)，血液檢查淀粉酶、脂肪酶、彈性蛋白酶等胰酶和CA199、CEA、DUPAN-2、Span-1等腫瘤標志物的數據是否上升。腹部超聲波是終端發射超聲波，器械獲取反射波后在計算機上成像的影像檢查，如果超聲波檢查發現異常，須進一步進行CT或MRI或MRCP(磁共振胰膽管造影)檢查，以確定有無病變和擴散情況。根據檢查需要，還有經口達十二指腸的內窺鏡超聲EUS、內窺鏡逆行膽胰管造影ERCP、PET檢查等。ERCP是用內窺鏡注射造影劑行X光拍攝的檢查。PET檢查需要注射一種葡萄糖類似物，以確定癌細胞的有無和位置。
胰腺癌的最終確診須在ERCP、EUS、腹部超聲、CT等影像檢查下，采取病變組織活檢后病理診斷。難以判斷是否可手術切除時，除了上述檢查外，需要在腹部開4~5個孔，行腹腔鏡手術切除部分病變組織進行病理診斷。
胰腺癌的病理分期
分期表示腫瘤的進展程度，同時也是制定治療方針的重要指標。胰腺癌的分期根據腫瘤的大小、擴散程度、淋巴結和血管及其他臟器轉移有無轉移，可以分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期的6個階段，數字越大約接近晚期(圖3)。
0期指癌細胞局限于上皮內，非浸潤性，也稱“上皮內癌”。Ⅰ期以后癌細胞會向上皮外浸潤擴散。Ⅳa、Ⅳb期指癌細胞浸潤轉移至其他臟器、周圍淋巴結、鄰近的血管等。0期的胰腺癌非常罕見，最近影像診斷的進步和新的研究成果正在改變這種狀態。日本胰腺癌學會公布的《胰腺癌登記報告2007》顯示，0~Ⅲ期的胰腺癌只占20%，超過一半的患者是在已經發生了淋巴結和臟器轉移后才被確診的。但是，隨著治療技術的進步，中晚期胰腺癌的治療成績正在逐年提高。
胰腺癌的治療方法
胰腺癌的治療方法有手術、藥物治療(化療)、化學放療、免疫治療等方法。選擇什么樣的治療，要根據腫瘤的分期、擴散程度、患者本人的愿望、全身狀態和年齡等因素來決定。
如果腫瘤沒有擴散到胰腺外，首選手術治療。如果手術能切除干凈，治愈的可能性就大。是否可以行手術治療，同樣也需要考慮腫瘤的分期、有無淋巴結或臟器轉移、患者本人的愿望和身體狀況和年齡等方面。
0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa期的胰腺癌，如果可手術切除，切除后身體中仍然可能殘留微小的癌細胞，可以用化療盡量清除它們，這是胰腺癌最基本的標準治療方法。胰腺癌容易向周圍淋巴結和臟器發生轉移，即使病灶很小，手術后的化療也是必不可少的(圖4)。
標準治療是根據國內外的臨床試驗，由各國專家探討并認可的現階段最有效的治療方式。同時，主要國家都有各自的胰腺癌治療指南。
對于Ⅳa期不可切除的，病灶局限于胰腺周圍的晚期胰腺癌，可采用化療。對于已發生遠處臟器和淋巴結轉移的患者，多數采取藥物治療(化療)，只要患者不耐藥，可以持續治療。但是根據臨床證據，這些治療方式效果都差不多，因此選擇化療的患者比較多。但是，免疫治療或者放化療結合免疫治療，確實使少部分患者受益(治療患者數相對少)。
胰管癌和神經內分泌瘤使用不同的藥物種類，選擇藥物時結合影像數據也十分重要。有部分醫院對已經發生周圍血管和淋巴結轉移的Ⅳa期胰腺癌患者，在術前進行新輔助化療，在抗癌劑的作用下縮小病灶，然后再進行手術切除，可能會降低復發率。
胰腺癌在診斷時、治療過程中，或者治療后，患者都可能出現黃疸、腹痛、營養不良等癥狀。控制和改善這些不良癥狀，對保證患者的生活質量、可持續治療都具有很大的意義(后文詳述)。
胰腺癌的手術治療
目前認為手術是治療胰腺癌的最佳方法，手術方式包括胰頭十二指腸切除術、胰體胰尾切除術、胰腺全切除術，根據病灶的大小、位置和擴散程度決定切除范圍。
胰腺癌沒有發生周圍血管、淋巴結轉移、腹膜播種(癌細胞散落在腹膜，多處出現轉移病灶)，且有體力承受手術創傷的，才可以接受切除手術治療。手術時要切除病灶、部分或全部胰腺、以及部分周圍臟器，手術的目的是根治。
胰腺癌手術有3種：胰頭十二指腸切除術(圖5)、胰體尾部切除術(圖6)、胰腺全切除術。選擇哪種術式，要結合病灶的位置。隨著診斷方法的進步，醫療發達國家很少出現開腹后，因為腫瘤擴散而不可切除，又把腹腔縫合的現象了。
●胰頭癌
病灶在胰頭的，手術須切除胰頭、周圍淋巴結、十二指腸、膽囊、膽管。因為胰頭連接著十二指腸和膽管，這一區域的臟器作為整體都要切除。有時病灶位置特殊、擴散程度大的，還要切除一部分胃。胰頭十二指腸切除術，在切除以上部位后，還要再建小腸、殘留膽管、胰臟、胃的通道，以供食物、膽汁、胰液的通過。在日本，這樣的大手術需要非常精細，一次手術約花6~8小時。
另外，胰腺背后有與肝臟鏈接并輸送養料的門脈(大血管)，如果癌組織浸潤門脈，還需切除部分門脈，并再建門脈。
●胰體、胰尾癌
病灶在胰體、胰尾部的，只留下胰頭，切除胰體、胰尾和周圍淋巴結。一般情況下，脾臟也一起摘除。根據癌組織的位置和大小，有時只切除胰尾和周圍淋巴結。切除胰體、胰尾切除術沒有切除胰頭十二指腸切除術復雜，不需要再建手術，4~5個小時就能完成。
●胰腺全切除
癌細胞擴散到整個胰腺的，需要切除整個胰腺、十二指腸、膽管和膽囊。全切除術適用于全切除后有望完全治愈的患者。切除胰腺、十二指腸、部分膽管的患者需進行重建手術，重建小腸、殘留膽管和胃的通道。
●手術的并發癥
胰腺癌手術后最主要的并發癥是“胰瘺”和“膽汁瘺”。胰瘺是手術縫合處向腹腔漏出胰液的現象。膽汁瘺是再建消化管漏膽汁的現象。發生胰瘺和膽汁瘺的，患者會出現發燒，腹痛等癥狀。多數情況下，短暫斷食可以自愈，如果引起腹腔內出血就比較麻煩了。
胰腺癌手術需要高超的技術，建議患者選擇手術經驗豐富的醫療機構，盡可能降低術后并發癥的風險。希望在日本接受治療的患者，請聯系日本就醫網，協助選擇日本肝膽胰外科學會公布的可信賴的醫療機構。
●術后胰酶補充和糖尿病對策
胰頭十二指腸切除后會嚴重影響胃的運動，餐后容易胃痛，食欲減少。術后脂肪吸收率也隨之下降，容易腹瀉。胰頭十二指腸切除、胰全切除及部分胰尾切除(有食欲不振的)的患者，術后補充胰脂肪酶非常重要。建議患者不要一次過多進食，少食多餐。胰臟有調節血糖的作用，摘除胰臟和糖尿病惡化時都需要注射胰島素。
胰腺癌的藥物治療
胰腺癌發生其他臟器轉移而不能手術和復發時需要藥物治療。即使沒有轉移，術后輔助化療也是標準治療。
●不可手術患者的一線治療藥物
當手術很難將癌組織完全取出時，藥物療法基本有以下5種。點滴注射吉西他濱單藥治療;吉西他濱與厄洛替尼聯合治療;口服S-1(替吉奧)單藥治療;FOLFIRINOX化療方案(奧沙利鉑+伊利替康+5-FU+亞葉酸鈣); 吉西他濱與白蛋白紫杉醇聯合治療。也有①+③聯合治療的。
根據至今為止的臨床試驗結果，可以看出①~⑤的有效率和安全性有所不同。選擇何種療法，卻決于患者的意愿，生活狀態，身體狀態，和年齡等因素。治療方法各有優缺點。患者在選擇時請仔細聽取醫生對副作用的說明，聽取醫生的意見，理解治療方法后慎重選擇。
吉西他濱單藥療法，每周1次，吉西他濱1000mg/㎡，30分鐘靜脈點滴，止吐劑等30分鐘靜脈點滴，1次治療共計1小時。連續用藥3周休息1周為一個療程。也就是說治療頻率為第1天、第8天、第15天注射，第22天休息，如此反復。
吉西他濱與厄洛替尼聯合療法，每日早飯前1小時口服吉西他濱和厄洛替尼(100mg)。此療法比吉西他濱單藥療法更容易出現副作用，只適用于有正常體力和食欲的患者。
S-1單藥療法，口服1日2次，連續服用4周，停藥2周，共6周為1個療程。S-1的用量根據身高體重估算體表面積后制定用量，1次服用40~60mg。S-1單藥療法的優點是不用長期點滴注射，但是容易出現腹瀉等消化系統癥狀，本身有消化系統癥狀的，本身容易忘記吃藥的，本身有腎功能不全的患者不適合該療法。
FOLFIRINOX化療方案，奧沙利鉑(85mg/㎡)、伊利替康(180mg/㎡)、左亞葉酸鈣(200mg/㎡)點滴4小時后，迅速注射5-FU(400mg/㎡)，5-FU(2400mg/㎡)經46小時持續靜脈注射，停藥12天，每2周為一個療程。持續靜脈注射在鎖骨埋入中心靜脈導管，鏈接可攜帶式精密注射泵持續給藥，不影響日常生活。FOLFIRINOX與吉西他濱單藥療法相比，可期待更好的療效，但是副作用也更強，只有正常食欲和體力，全身狀態良好的患者才能接受。
吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇，吉西他濱1000mg/㎡，白蛋白紫杉醇125mg/㎡，每周注射1次，連續注射3周休1周。
●二線治療藥物
當一線治療藥物不起效果后，應考慮更換藥物。比如針對使用過吉西他濱的患者，更換為上述③④的方案，二線治療用藥選擇一線治療時未使用過的藥物。對于不可手術切除的胰腺癌患者，應根據藥物的療效和副作用，持續使用藥物治療。
●術后藥物治療
術后化療的目的是盡可能清除手術未清除的微小癌細胞，降低術后復發轉移風險。
胰腺癌的治療，術后必須行輔助化療。標注化療是術后口服S-1(替吉奧)，1日口服2次，連續4周，停藥2周為一個療程，治療須持續4個療程。對于易腹瀉或不可使用S-1的患者，用吉西他濱單藥代替。
●神經內分泌瘤的藥物療法
腫瘤已經擴散不可手術的神經內分泌瘤(低惡性度)，藥物治療的第一選擇是舒尼替尼或者依維莫司。另外，2014年日本開發了新的抗癌劑“Streptozocin”。舒尼替尼和依維莫司是一日一次的口服藥物;Streptozocin須點滴注射，一日一次連續點滴5日停藥37日為一個療程，或者每周點滴1次。
當患者過多分泌胰島素等酶時，須同時注射奧曲肽。
藥物療法的副作用
從開始點滴抗癌劑到點滴后24小時內易出現惡心、過敏反應和血管疼痛;點滴后3~14天易出現骨髓抑制、口腔炎癥、腹瀉、乏力等癥狀。脫發、間質性肺炎、淚眼等副作用多出現在1個月之后。
圖7總結了藥物療法的副作用類型，癥狀的強弱和出現時間。隨著藥物開發，現在對化療藥物的副作用已經能控制，不至于產生嚴重的后果，請不要因為恐懼而中斷化療。
在藥物療法中，前文描述的須特別注意副作用的出現，它們可能造成患者骨髓抑制，造成血液中起清除細菌、病毒的白細胞、中性粒細胞減少，血小板減少等。發生骨髓抑制時，多數無自覺癥狀，通常用藥后3日至1周可能發生此副作用。須注意食欲不振、腹瀉和消化道出血。可能造成神經損傷，引起手腳觸覺麻木，此時須降低藥量或停藥。～引起脫發不常見，用藥后2~3周多有脫發現象。多數在停藥后1~2個月毛發可再生。
神經內分泌瘤使用舒尼替尼后，多有手足浮腫，皮膚干燥等手足綜合征發生，還可能產生高血壓、腹瀉和骨髓抑制;使用依維莫司須注意間質性肺炎、皮疹、手指損傷等;Streptozocin須注意腎臟損傷和糖代謝異常。副作用分為可承受和不可承受必須去醫院救治兩大類，在用藥前請務必確認藥物的副作用和相應處治方法。
出現這些癥狀是須立刻就醫
發熱38度以上伴隨疼痛或出血
強烈胸痛、悸動、氣短、持續控咳
持續嘔吐、腹瀉、無法飲水
手腳感覺麻木嚴重、疼痛
化學放射線療法(放化療結合)
化學放射線療法是化療和放療相結合的治療方法。當胰腺癌無手術機會，腫瘤只局限于胰腺和其周邊淋巴結時，化學放射線療法是一個選擇。
腫瘤局限于胰腺和周圍淋巴結范圍內，沒有手術條件時，可選擇化療或化學放射線治療。臨床上，放化療結合比單獨放療的療效好，但是放化療結合與單獨化療比較，其安全性和療效是否更優越，還沒有結論。治療胰腺癌的放化療使用的化療藥物包括S-1、5-FU等氟尿嘧啶類抗癌劑和吉西他濱。放療需照射病灶和其周圍范圍，使癌細胞死亡。照射時不會感到疼痛和灼燒。放化療結合治療時多數不用住院治療。
放療聯合S-1化療時，每日照射1.8Gy(放射線量單位)，共照射28次;或者每日照射2Gy，共照射25次;合計放射線劑量50Gy。放療期間服用S-1每日2次，每次40mg。放療聯合吉西他濱化療的，每日放療1.8或2Gy，合計線量45~54Gy，每周注射一次吉西他濱(250~600mg/㎡);或者每次照射2.4Gy，共照射36次，每周注射1次高濃度吉西他濱(1000mg/㎡)，連續6周。
長時間小劑量使用放射線照射，可以最大程度減輕放射線對正常細胞的損傷，并能更完全的切割癌細胞。放療的副作用包括胃、小腸出血，惡心、腹瀉、乏力、食欲不振。當副作用嚴重時，不得不中止化療。胰腺癌少有骨轉移，但是發生骨轉移的，對病灶進行局部放療可以減輕疼痛和骨折的風險。
疼痛、黃疸、營養不良有什么改善方法
出現黃疸時用膽汁引流或導管留置術可以順利引流膽汁。癌組織栓塞十二指腸也可以使用導管，改善食物通過障礙。
治療因癌變引起的疼痛、黃疸、食欲不振非常必要。胰腺癌患者在被診斷時有不少人已經出現疼痛癥狀，無論手術前還是藥物治療過程中，當患者出現疼痛時使用解熱鎮痛、阿片類麻醉藥品很平常。針對腹部的嚴重疼痛，醫用麻醉劑有時也是有效的。有些人對麻醉劑抵觸，而事實上臨床已經驗證：醫用麻醉劑不引起中毒，無論從治療和患者精神方面考慮，出現疼痛后盡早使用麻醉劑的，能收獲更好的治療效果。
腫瘤阻塞膽管，膽汁淤積后引起眼球、皮膚發黃，產生所謂“黃疸”時，需接受減黃治療。減黃治療包括手術和藥物等治療，治療的重要性僅次于腫瘤治療，同時可以改善患者的生存質量。目前膽管引流有兩種方法，一是內窺鏡經口插入至十二指腸行膽管引流(ENBD、ERBD);二是經皮向肝臟插入細針擴張膽管(經皮經肝膽管引流PTBD)。不手術處理黃疸的，多數采用內窺鏡放置導管的辦法解決引流問題。胰腺癌造成十二指腸胃阻塞不能進食的，用內窺鏡將金屬導管插入胃或十二指腸，將狹窄部位擴大(十二指腸導管留置術)。有時，行胰臟手術時預測到將來十二指腸可能閉塞的，需將胃與小腸(空腸)直接連接，即搭橋手術。胰臟不能發揮機能后，會造成食欲不振和高血糖，此時有必要人工補充胰酶和胰島素。
復發轉移的狀態
治療過程中又出現新發現的癌組織的叫復發，在周圍淋巴結或臟器出現癌組織的叫轉移。
手術只能清除肉眼可視的癌組織，不可視的癌細胞在胰臟位置或者其他臟器再次出現的狀態即為復發。轉移是指癌細胞經淋巴液或血液循環流至其他臟器并增殖的狀態。
胰臟周圍包圍著主要硝化器，大血管和淋巴結，容易復發轉移。常見轉移肝臟、腹膜、肺、淋巴結、骨等。復發轉移后的胰腺癌，主要治療手段是藥物。胰管癌的術后標準化療是S-1，發生復發轉移時S-1很難起效了，需更換為上文減少的其他化療方案。術后輔助化療結束后進入長期隨訪觀察階段，此時仍需根據患者的體力、病狀、本人意愿等繼續使用其他化療方案。
神經內分泌瘤復發轉移時，藥物選擇仍是舒尼替尼、依維莫司、Streptozocin。根據療效和副作用有時使用吉西他濱、S-1。
出現疼痛、黃疸、十二指腸閉塞時選擇上節介紹的處治方法。情緒不好，不安、疼痛、不舒服時沒必要獨自承擔，請尋求醫務人員和家屬的幫助。即使復發轉移，也請堅持自己的生活，選擇自己認可的治療方式。
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