日本開展全球首例罕見癌隨機對照試驗：神經內分泌癌標準治療確立
隨機對照試驗(RCT)對于評價治療藥物的療效和安全性至關重要，為選擇治療決策提供依據。但罕見病因患病人數較少而難以進行 RCT。
日本國家癌癥研究中心中央病院--肝膽胰內科主任--森實 千種博士進行了世界首例罕見癌癥-神經內分泌癌 (NEC) 的 III 期 RCT。
在NEC的一線治療中，依托泊苷+順鉑(EP 方案)和伊立替康+順鉑(IP 方案)的總生存期 (OS) 相當，兩者均已被確立為神經內分泌癌 (NEC)的標準治療。
什么是神經內分泌癌?
源于神經內分泌細胞的腫瘤。主要分兩大類：
★分化好的神經內分泌瘤(NET)
★分化差的神經內分泌癌(NEC)
其中，神經內分泌癌(NEC)因分化程度較差，早期即可能迅速發生轉移或復發，惡性程度非常高，屬于罕見癌種。可起源于身體的各個部位，如胰腺、胃腸道和肺。
病理診斷中，區分NEC和NET的分化程度非常重要。分級不同，治療方案大不相同。
以下是神經內分泌腫瘤的WHO分類
【試驗背景】日本臨床腫瘤研究組 3個器官組共同起草研究計劃
對于神經內分泌腫瘤，如果腫瘤是局部的，并且可以通過手術完全切除，就可以考慮手術切除。但是對于神經內分泌癌來說，因為其生長速度很快，容易發生早期轉移，往往不能夠通過手術切除。如果存在遠處的轉移，不建議進行切除，則使用化療來控制疾病。
神經內分泌癌的性質與小細胞肺癌類似， EP或IP方案是應用最廣泛的化療方法。然而尚不清楚哪種方案更有效，這需要開展隨機對照試驗進行比較，基于科學的試驗結果以選擇治療方法。但由于神經內分泌癌是一種罕見的癌癥，進行隨機對照試驗非常困難。
日本臨床腫瘤研究組 (JCOG) 專注于神經內分泌癌發生在各個器官中的特征，由肝膽胰組、胃癌組、食道癌組3個組聯合起草研究計劃，開展了開放標簽III期試驗TOPIC-NEC(JCOG1213)。該試驗成為全球首個神經內分泌癌相關的隨機對照試驗。
【試驗方法】通過中心病理診斷確定神經內分泌癌(NEC)
受試者條件：
1)經組織學診斷為復發或不可切除的未治療的胃腸道或肝膽胰 NEC患者。
2)年齡范圍： 20~75 歲，PS(一般情況) 0~1分
從 2014 年 8 月 8 日~2020 年 3 月 6 日，日本國內招募了 179 名患者。平均年齡為 64 歲(范圍 29-75 歲)，68.8% 為男性。
試驗組：
按照1:1的比例隨機分配到EP組(84人)和IP組(86人)。
NEC是一種罕見癌癥，準確的病理診斷非常困難。病理診斷需要評估細胞增殖指標、細胞形態以及其他類型腫瘤的共存情況。該研究包括由專門研究胃腸道腫瘤的病理學家進行的中心病理學診斷。
主要終點：總生存期 OS
次要終點：反應率、無進展生存期 (PFS) 和不良事件。
【試驗結果】EP 組的中位總生存期為 12.5 個月，IP 組為 10.9 個月
中位總生存期(OS)
EP 組：12.5 個月(95% CI 10.3-15.7 個月)，
IP 組：10.9 個月(95% CI 8.9-13.1 個月)，
兩組之間無差異 [HR 1.04，90% CI 0.79-1.37，P=0.80]。
1 年總生存期(OS)
EP組：52.1%(95%CI 40.1% 至 62.8%)
IP組：41.8%(95%CI 30.8% 至 52.3%)。
圖主要終點：總生存期 OS (JAMA Oncol 2022 年 8 月 18 日在線版)
中位無進展生存期(PFS)
EP 組：5.6 個月(95%CI 4.1-6.9 個月)
IP 組：5.1 個月(95%CI 3.3-5.7 個月)，
兩組之前無顯著差異(HR 1.06，95%CI 0.78-1.45)。
反應率
EP 組：54.5%
IP 組：52.5%。
不良事件
最常見的≥3級不良事件為：
★中性粒細胞減少癥(EP 組：91.5%;IP 組：53.7%)
★白細胞減少癥(EP 組：61.0%;IP 組：30.5%)
★發熱性中性粒細胞減少癥(EP 組：26.8%;IP 組：12.2%)
由于EP組出現發熱性中性粒細胞減少癥的頻率較高，因此對方案進行了修訂，建議在EP治療組預防性地給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。其后發生率降至5.1%。
168 名患者中有 16 名(9.5%)的中心病理診斷與參與機構不符。關于這一點，日本國立癌癥研究中心研究者解釋說：“這說明神經內分泌癌的病理診斷非常難。我們將通過實施中心病理診斷對這項研究進行正確適當的評估。”
試驗詳情見 JAMA Oncol（2022年8月18日在線版）