調(diào)查背景

基于臨床試驗的結(jié)果，世界多國開始使用抗PD-1抗體藥物Pembrolizumab（我國民間所謂K藥）治療惡性腫瘤。自2018年12月，該藥作為MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）實體腫瘤患者的抗癌神器在日本獲批。獲批基于臨床試驗的證據(jù)，而臨床數(shù)據(jù)與實際的使用情況是否一致，還需要長期驗證。2022年10月，日本癌癥治療學會召開的年度會議上，由日本愛知縣癌癥中心的專家領(lǐng)銜的研究團隊公布了真實世界的治療成績。

英文名：Pembrolizumab

中文名：帕博利珠單抗/派姆單抗

商品名：可瑞達KEYTRUDA

外號：K藥

在DNA復(fù)制時，錯配修復(fù)（MMR）蛋白復(fù)合體的功能發(fā)生錯誤（這種情況叫做dMMR）導(dǎo)致DNA鹽基序列故障無法被修復(fù)，從而發(fā)生鹽基序列回轉(zhuǎn)次數(shù)異常，即高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)，簡稱MSI-H。通俗地說就是，細胞內(nèi)大量的基因發(fā)生變異，沒有得到修復(fù)，發(fā)生MSI-H，日積月累后就會誘發(fā)細胞癌變，發(fā)生癌癥。

Pembrolizumab用于MSI-H實體腫瘤的適應(yīng)癥證據(jù)來自國際協(xié)同的Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-158（對象為除結(jié)直腸癌以外的所有實體惡性腫瘤），和KEYNOTE-164（包括結(jié)直腸癌）的結(jié)果。而上述兩項國際協(xié)同試驗所包括的日本人患者分別為7例和6例，因此專家認為有必要再納入更多的日本人患者以進一步驗證該藥物的安全性和有效性。

調(diào)查對象

截止報告時，日本國內(nèi)符合此適應(yīng)癥治療登記的患者有412例，涵蓋33個癌種，滿足安全性評估條件的患者有396例（不包括結(jié)直腸癌），日本對這些患者追蹤隨訪了12個月。

這些患者平均年齡63歲，女性占71.7%。

ECOG-PS：0分者206例，1分者133例，2分者33例，3分以上者24例。

主要原發(fā)腫瘤：子宮內(nèi)膜癌40.2%，胃癌5.1%，膽道癌7.2%，胰腺癌7.2%。

用標準預(yù)測試劑盒和PCR判斷MSI-H者占90.4%。

調(diào)查結(jié)果：整體有效率50.3%，子宮內(nèi)膜癌和膽道癌獲益最大

【客觀緩解率ORR】

治療后，部分緩解136例，完全緩解53例，整體治療有效率50.3%。比KEYNOTE-158試驗整體有效率的30.8%更好。

但是日本專家們也坦言，從癌種考慮，這次研究中子宮內(nèi)膜癌患者比例大，且KEYNOTE-158試驗的第三方客觀評估與真實世界的主治醫(yī)師評估也是有差異的，以及本次研究只隨訪了12個月，觀察時間較短。

【無進展生存期PFS】

給藥后6個月時PFS率56.0%，12個月時PFS率42.1%。

按主要癌種區(qū)分，子宮內(nèi)膜癌的2個時間點PFS率分別為63.7%和53.8%，胃癌40.5%和29.5%，膽道癌60.6%和30.2%，胰腺癌48.1%和37.0%。可見，該藥對MSI-H的子宮內(nèi)膜癌和膽道癌更有效。

【總生存期OS】

6個月時生存率79.6%，12個月時的75.1%。

按癌種區(qū)分，子宮內(nèi)膜癌的2個時間點OS率分別為85.4%和81.9%，胃癌72.9%和69.4%，膽道癌77.7%和77.7%，胰腺癌70.2%和63.2%。OS與PFS兩項同樣顯示子宮內(nèi)膜癌和膽道癌獲益更大。

【不良反應(yīng)】

共有128例發(fā)生了免疫相關(guān)不良反應(yīng)，占32.3%。不良反應(yīng)主要包括甲狀腺功能障礙、肝功能障礙、嚴重的皮膚毒性、間質(zhì)性肺炎等，未發(fā)現(xiàn)該藥物未曾報道過的新不良反應(yīng)。其中有1例食管癌患者因不良反應(yīng)死亡。

借此，日本用真實世界的數(shù)據(jù)再次驗證了Pembrolizumab用于MSI-H實體腫瘤治療安全有效。