IgG4相關疾病是一種原因不明，與免疫球蛋白G(IgG)的抗體成分之一IgG4相關的全身性疾病。該病會導致全身各個器官形成腫塊，屬于罕見疾病。2003年，該疾病概念由日本提出并在全世界得到廣泛認可。2015年IgG4相關疾病被日本厚生勞動省指定為“疑難疾病”。

2023年4月，日本東京都癌癥/傳染病中心駒込醫院成立了“IgG4相關疾病中心”。IgG4相關疾病的提出者、該院名譽院長、IgG4相關疾病中心主任-神澤輝實教授和該中心副主任(兼膠原病科主任)瀨戶口京吾教授介紹了IgG4相關疾病的病理學機制和治療方法，以及中心設立的目的。

什么是IgG4相關疾病?

IgG4相關疾病是一種以高IgG4血癥和IgG4陽性漿細胞浸潤全身器官組織為特征，并因器官腫脹、增厚而引發梗阻、壓迫、細胞浸潤和纖維化，進而出現器官功能障礙的慢性疾病。IgG4在IgG4相關疾病中的作用尚不清楚。

*IgG是人體免疫球蛋白中的一種，由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四種亞型組成。在健康人中，IgG4是含量最少的亞型，還不到IgG總量的6%。

據估算，日本患有IgG4相關疾病的患者數以萬計，常見于老年男性。

受累器官包括胰腺、淚腺、唾液腺、腎臟、肺、甲狀腺、肝臟、膽管、前列腺、淋巴結、腹膜后、動脈、中樞神經系統、胃腸道、皮膚和乳腺。病變常同時出現在多個器官，但也可發生在單一器官。最常見的受累器官是淚腺、唾液腺、胰腺、腎臟和腹膜后這5個器官。

最典型的IgG4相關疾病是自身免疫性胰腺炎和硬化性膽管炎，約占所有病例的40%，淚腺/唾液腺炎(Mikulicz綜合征)約占40%，剩下的20%是其他器官的炎癥。大約40%的自身免疫性胰腺炎和淚腺/唾液腺炎同時存在。

IgG4相關疾病會出現哪些癥狀?

癥狀因受累器官而異。

@病變在淚腺和唾液腺時，會出現眼睛腫脹、淚腺炎、干眼癥和口干癥;

@病變在胰腺時，會由自身免疫性胰腺炎引發黃疸、腹痛和糖尿病;

@病變在腎臟時，會出現腎炎或尿路狹窄而導致腎功能不全;

@病變在腹膜后時，會引起腎積水(尿路梗阻導致腎肥大)等。

(圖)IgG4相關疾病中出現病變的主要器官和癥狀

其中，淚腺和唾液腺腫脹導致的外觀變化非常具有特征性，是促使患者就醫的典型癥狀。此外還包括下頜處可觸及的腫塊、口干、以及自身免疫性胰腺炎引起的黃疸等。即使患者沒有癥狀，通常在體檢時的超聲檢查也可能會發現諸如器官腫大等異常。

IgG4相關疾病通常還伴隨過敏性疾病，發病率相對較高。支氣管哮喘、過敏性鼻炎、嗜酸粒細胞性鼻竇炎等并發癥發生頻率較高，常出現血清IgE水平升高和嗜酸性粒細胞增多。特別是近年來，伴隨慢性鼻竇炎(IgG4相關慢性鼻竇炎)的IgG4相關疾病的報道不斷增加。有報道稱，10%~20%的自身免疫性胰腺炎患者同時患有慢性鼻竇炎。

IgG4相關疾病通常無癥狀，這往往會導致診斷延遲。然而，由于過敏性疾病的癥狀較明顯，很可能成為診斷的線索。因此醫生有必要在對待伴隨全身多器官癥狀的鼻竇炎患者時，考慮IgG4相關疾病的可能性。

此外，軟組織嗜酸性粒細胞肉芽腫(木村病)是一種常見于亞洲男性從青春期到中年的疾病。該病會導致面部和頸部的皮膚、軟組織以及淋巴結出現無痛性腫塊。血液中觀察到高水平的IgG4，很難與IgG4相關疾病區分。因此，在疑似木村病時，醫生有必要意識到IgG4相關疾病的可能性，并進行鑒別診斷。

日本已經制定診斷標準，對于IgG4相關疾病的研究處于世界領先地位

IgG4相關疾病是21世紀由日本引入的新疾病概念，日本學者已經取得了輝煌的成果。不僅統一了IgG4相關疾病的疾病名稱和概念，還創建了世界上第一個IgG4相關疾病的綜合診斷標準(表)。并制定了各個器官的診斷標準(器官特異性IgG4相關疾病診斷標準)，并同時使用兩者進行診斷。

診斷的基本標準包括5項內容：

1)影像學所見器官腫脹或增厚

2)高 IgG4 血癥(血液表現)

3)病理學表現

4)合并其他 IgG4 相關疾病

5)對激素藥物的反應。

表. IgG4相關疾病作為全身性疾病的綜合診斷標準

然而，在一些IgG4相關疾病中，有些器官病變(胰腺、膽道系統、中樞神經系統、腹膜后、血管病變等)因無法采集到足夠的組織而無法進行活檢，無法做出診斷。在可活檢部位的病變是可以進行診斷的，對激素治療的反應也可用來與其他疾病進行區分。

難以活檢的情況包括腹膜后纖維化和主動脈周圍有病變的病例。如果在這些患者中確認了IgG4水平升高，并且對激素治療有效，則可以將其視為IgG4相關疾病。如果對激素沒有反應，可能會采集組織樣本，通過病理診斷確認癌癥可能性。

診療重點：多學科協作鑒別診斷

IgG4相關疾病常被誤診為癌癥，因為其病變類似于惡性腫瘤。例如不局限于單一器官，浸潤周圍組織，形成腫塊等。包括原發性肝門硬化性膽管炎(PSC)，這是一種頑固性難治性膽管炎。即使結合膽管造影、內窺鏡成像、活檢和細胞學檢查，仍然很難與膽管癌區分。因此，能夠找到熟悉IgG4相關疾病的專家，并將其與癌癥或惡性淋巴瘤區分非常重要。此外，還需與干燥綜合征、Castleman病等相關疾病相鑒別。

由于IgG4相關疾病很少見，在日本能夠正確診斷和治療該疾病的醫生并不多。而且，由于病變累及多個器官，需要各個器官的專家共同合作提供治療。在此背景下，日本東京都立駒込醫院于2023年4月成立了IgG4相關疾病中心，專門治療IgG4相關疾病。

中心建立了消化科、膠原病科、眼科、耳鼻咽喉科、腎病科、全科、放射科、病理科等多學科醫生共同提供醫療服務的體系。目前，約有200位患者正在醫院接受治療，其中包括約80名自身免疫性胰腺炎患者。

已經開始研發分子靶向藥物

雖然目前IgG4相關疾病無法根治，但一線口服激素類藥物能夠緩解癥狀且預后良好。當病情進展到腫瘤性病變，出現明顯纖維化時就很難改善了。多數情況下需要用激素類藥物維持治療，此時控制藥物副作用很重要。但往往在癥狀緩解后減少藥物劑量或停藥時會復發。

腹膜后纖維化的特點是因輸尿管梗阻和腎功能障礙導致腎積水，隨著病情的發展可能會導致不可逆的改變。而自身免疫性胰腺炎反復發作可能會形成胰腺結石。因此通常需要持續小劑量的激素藥物治療。

以預防復發為目的的小劑量激素維持治療大約需要1~3年，但由于IgG4相關疾病經常發生在老年人中，長期用藥的副作用(股骨頭壞死、腰椎壓縮性骨折、感染、葡萄糖耐受不良等)很棘手。在激素類藥物不適用時會使用免疫抑制劑，治療效果尚不明確。

激素藥物替代療法的開發迫在眉睫。

近年來，IgG4相關疾病的病理機制已在分子水平上得到闡明，分子靶向治療有望用于臨床。利妥昔單抗(Rituximab)是一種抗CD20抗體，是一種B細胞消融療法，適用于激素難治性或復發性患者，但安全性和有效性上尚未有充足證據。

IgG4相關疾病中心已經開始針對B細胞的分子靶向藥物(靜脈滴注)的臨床試驗，藥物類似于利妥昔單抗。目的是重新利用已批準用于其他適應癥的藥物來治療IgG4相關疾病。此外，第二種藥物的臨床試驗也在計劃中。也是一種針對B細胞的皮下給藥的分子靶向藥物。它們可能會成為激素難治型IgG4相關疾病患者的新治療選擇。

如果能夠找到IgG4相關疾病的特異性生物標志物，今后通過測量血液中的抗體也有望提高診斷準確性。