令人興奮的Neoantigen(新生抗原)細胞療法

日本就醫網介紹，2014年《科學》雜志報道過一個堪稱奇跡的“抗癌故事”：利用體外培養擴增的、能特異性識別癌細胞的淋巴細胞，成功治療了一例晚期的極度惡性膽管癌患者。

這是一位43歲的晚期膽管癌患者，已經接受過多種化療方案的治療，均告失敗。不幸中的萬幸，患者參與了一項美國國家癌癥中心主持的免疫細胞治療臨床試驗。醫生首先切除了患者身上的一個肺轉移灶，從這個肺轉移灶里分離得到了足量的淋巴細胞。隨后，主管醫生拿一定數量的組織切片，去做了全外顯子組測序，發現該患者一共有26個有意義的基因突變，這些基因突變不少都會合成異常的蛋白質，而這些異常的蛋白質，就有可能會引起人體免疫系統的注意。

美國國家癌癥中心的科學家，接下來的做了一件非常具有開創性的事情：他們將所有基因突變導致的異常的蛋白質片段，用人工的手段合成出來，然后將患者腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，與攜帶有這些異常蛋白質片段的細胞共培養，看看到底哪些淋巴細胞能特異性地識別這些異常的蛋白質片段——經過復雜而嚴謹的測試，科學家們發現，這位病友腫瘤組織中分離出來的一部分CD4陽性T細胞，的確能識別其中一個異常的蛋白質——ERBB2IP。

這下子，所有科學家都很興奮，感覺像找到了寶貝一樣。他們將這群能識別ERBB2IP基因突變所產生的異常蛋白質的T淋巴細胞擴增、激活，重新回輸給了奄奄一息的患者。第一次回輸的細胞里，具有特異性識別能力的細胞大約占25%，細胞回輸后，病人的腫瘤開始縮小了，并且穩定了大約1年半的時間。

腫瘤再次進展以后，主管醫生提高了回輸細胞的純度：第二次回輸的細胞中，95%的細胞都是具有特異性能力的細胞。奇跡再次出現：病人身體里全身各處的病灶，再次出現明顯的縮小，一段時間后，最終達到了完全緩解，腫瘤完全消失。

膽管癌是一種極端難治的病，這個病人在化療等常規治療失敗后，靠淋巴細胞回輸，就獲得了完全緩解，療效維持了數年，堪稱奇跡!

普遍存在于腫瘤里的Neoantigen(新生抗原)

癌細胞在發生發展過程中，會產生很多基因突變，部分基因突變也會產生正常組織、正常細胞所沒有的蛋白質，這些蛋白質，很有可能也會激活免疫系統，并引來免疫系統對癌細胞的攻擊。這些能激活免疫系統(能被免疫細胞所識別)的、由癌細胞基因突變所產生的異常蛋白質(異常抗原)，就是Neoantigen(新生抗原)。

2015年12月，同一研究團隊在《科學》上發表重磅文章，他們利用類似的方式，檢測了10個消化道腫瘤患者的組織，發現其中9個病友，都能找到1-3個以上的、能被自身免疫系統識別的基因突變導致的異常蛋白質。該研究團隊甚至在一個腸癌的患者體內，發現著名的KRAS突變也可以成為為Neoantigen(KRAS突變是史上最惡性、最難對付的致癌突變)。因此，學術界估計，絕大多數病友的腫瘤，應該都能找到或多或少的Neoantigen。一般而言，患者腫瘤組織中基因突變的總數越多(也就是TMB越高)，那么他所攜帶的Neoantigen也越多。

個性化的Neoantigen(新生抗原)疫苗為腫瘤患者帶來新的希望

如果能找到Neoantigen，又有什么用呢?2017年7月13日，Nature雜志同一天發布了兩項基于Neoantigen的腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的成功案例。德國的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用Neoantigen所對應的RNA做疫苗，一共治療了13例病人。在接種了疫苗后，所有患者體內都產生了針對neoantigen的免疫反應。8位局部晚期接受了手術治療的病友，其無復發生存時間明顯延長，疫苗的注射相當于大幅度推遲乃至預防了腫瘤的復發;另外5位患者為晚期惡性黑色素瘤患者，其中的2位在單獨接受疫苗注射后，出現了腫瘤明顯縮小，達到了客觀有效;另外一位病友接受了疫苗聯合PD-1抗體治療，腫瘤完全緩解。

同一天，哈佛大學的Catherine J. Wu教授帶領的團隊，利用Neoantigen所對應的抗原肽做疫苗，也成功報道了治療惡性黑色素瘤的案例。他們入組了20位局部晚期或者晚期的惡性黑色素瘤患者，在這20位患者中一共找到了97個Neoantigen，制備成了個性化腫瘤疫苗，應用給相對應的患者。最后一共有6名患者，最終真正接受了治療(其他病友拒絕冒險或者由更常規的治療還可以試一試，沒有同意參與這個全新的治療試驗組)，4名患者在接受疫苗注射25個月后未出現復發;另外2名出現復發的病友，隨后接受了PD-1抗體治療，均實現了腫瘤完全緩解，并且在他們的身體里檢測到了針對Neoantigen的特異性免疫細胞。